高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制專用全自動(dòng)過(guò)濾洗滌干燥一體機(jī)的研究新進(jìn)展

發(fā)布時(shí)間：2020-05-26

辛伐他汀是目前臨床治療中使用常見(jiàn)的一種降脂藥物，辛伐他汀由美國(guó)的默克公司研發(fā)，辛伐他汀的基本藥理作用是以競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于人體肝臟細(xì)胞內(nèi)羥甲戊二酰輔酶A還原酶活力的限制，進(jìn)而限制肝臟細(xì)胞羥甲戊二酰輔酶 A還原酶轉(zhuǎn)化為甲基二羥戊酸，最終達(dá)到降低膽固醇的目的。

在臨床研究中，辛伐他汀還能夠起到一定程度的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的效果，同時(shí)能夠有效避免心臟病的復(fù)發(fā)。同時(shí)，在新的研究中，辛伐他汀在作為降脂藥物使用時(shí)，還能夠起到一定程度的非降脂功效，首先辛伐他汀能夠促進(jìn)人體新骨質(zhì)的生成，從而在臨床上起到輔助治療骨質(zhì)疏松癥的功效；其次還能夠起到有效降低脂蛋白，降血壓，抗腫瘤的功效。

高純度辛伐他汀心腦血管類藥物目前常用工藝的改進(jìn)需求

間接甲基化法作為辛伐他汀合成的目前常用工藝，需要運(yùn)用到一定數(shù)量的有機(jī)溶液丁基鋰，而丁基鋰是一種很活躍的試劑，操作不當(dāng)?shù)那闆r下很容易出現(xiàn)嚴(yán)重的爆炸事故，威脅生產(chǎn)人員的人身安全。同時(shí)，辛伐他汀的間接甲基化合成法還需要在低溫條件才能夠進(jìn)行，生產(chǎn)條件較為復(fù)雜。此合成法還存在著反應(yīng)步驟多、反應(yīng)所需時(shí)間較長(zhǎng)、反應(yīng)過(guò)程中底物轉(zhuǎn)化率較低、反應(yīng)生產(chǎn)無(wú)需的副產(chǎn)物種類與數(shù)量較多、產(chǎn)成品純化較為困難等問(wèn)題。
為滿足辛伐他汀工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)要求，新工藝生產(chǎn)完成后的廢液比較容易回收，不會(huì)造成較為嚴(yán)重的環(huán)境污染，并且在反應(yīng)過(guò)程中所需要的反應(yīng)條件比較溫和。因此，高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝進(jìn)行一定的改進(jìn)，在反應(yīng)后不再使用水進(jìn)行萃取，而是加入有機(jī)堿和反應(yīng)生成的酸，形成絡(luò)合鹽后，在極性較低的溶劑中析出，然后過(guò)濾除去，避免了洛伐他汀保護(hù)物遇水分解而影響后反應(yīng)。

高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝研究新進(jìn)展全自動(dòng)過(guò)濾洗滌干燥一體機(jī)

(1) 辛伐他汀銨鹽的制備
利用全自動(dòng)過(guò)濾洗滌干燥一體機(jī)將洛伐他汀硅烷化物降溫，然后加入一定量的吡咯烷鋰攪拌，再加入一定量的碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)。確保反應(yīng)完全，再加入適量的乙醚和水，調(diào)酸水洗萃取，然后蒸干溶劑。
加甲醇溶解，在25～30℃下攪拌反應(yīng)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯，提取分層。有機(jī)層再用飽和鹽水洗滌一遍，加甲醇，攪拌滴加氨水，冷卻至5℃攪拌結(jié)晶。過(guò)濾、烘干得到辛伐他汀銨鹽。
(2) 辛伐他汀的制備
在全自動(dòng)過(guò)濾洗滌干燥一體機(jī)中，將上一步驟合成得到辛伐他汀銨鹽分散懸浮于的二氯甲烷中，溫度在15℃至20℃之間加入的甲磺酸，在確保反應(yīng)完全后，然后投入的固體碳酸氫鈉，活性碳過(guò)濾，蒸干二氯甲烷，然后加入乙醇升溫至55℃至60℃進(jìn)行攪拌溶解，再加活性炭脫色過(guò)濾，45℃至50℃之間滴加水，降溫結(jié)晶過(guò)濾洗滌烘干，得到辛伐他汀成品。

無(wú)錫雙瑞研發(fā)的全自動(dòng)過(guò)濾洗滌干燥一體機(jī)應(yīng)用在高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，關(guān)鍵反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，使用溶劑較少，減少了環(huán)境污染，且產(chǎn)品質(zhì)量較好，獲得了較好的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益。同時(shí)反應(yīng)收率也較高，質(zhì)量較為穩(wěn)定，在化學(xué)合成領(lǐng)域，是目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)采用較多的精制提純工藝路線。